赵丽颖在2006年参加了由华谊兄弟和雅虎搜索联手创办了“雅虎搜星”比赛，该比赛还邀请了陈凯歌、冯小刚和张纪中三大知名导演助阵。赵丽颖凭借着良好的表现和观众们的支持，成为了冯小刚组的冠军，也因此进入了演艺圈。之后还出演了由冯小刚执导的千万广告《跪族篇》的女主角，并签约了华谊兄弟公司。
赵丽颖在签约华谊公司后，并没有得到好的发展，便选择了离开华谊公司。在离开华谊后，签约了海润影视集团。在2011年出演了电视剧《新还珠格格》中的晴格格一角，也凭借着清纯可爱的外表收获了不少粉丝。直到2013年，主演了电视剧《陆贞传奇》，这是她第一次以女主角的身份出演的一部电视剧。
2014年主演电视剧《杉杉来了》，在剧中饰演女主杉杉，呆萌的样子，让她圈粉无数。2015年，赵丽颖迎来了人生中的春天，凭借电视剧《花千骨》成为了收视女王，也可以说《花千骨》是赵丽颖的成名之作。
据悉，赵丽颖在成名前曾跑过9年的龙套，还因为天生的圆脸长相，让她早先起步的时候没少碰壁，赵丽颖曾在采访时称：“在这七年里，我不停的听到有人对我说，圆脸当不了主角。因为这样的脸型有局限不大气，演不了特别重要的角色，只能演丫鬟、女儿、什么的。我当时很不服气，我不明白，一个演员的价值为什么要被脸型定义，所以自己暗下决心一定要让他们看到不一样的我。”也可能就是这股不服输的性格，才让赵丽颖有了今天。